Plantes adaptogènes: stressons le stress !

holiday-stress

Dans cet article, nous allons faire une pause dans la présentation des différentes Huiles Essentielles, pour s’intéresser cette fois-ci à la phytothérapie.

Phytothérapie et aromathérapie sont des disciplines liées mais qui ne se recouvrent pas totalement la plupart du temps. En effet, les huiles essentielles correspondent à des concentrés de principes actifs volatils contenus dans la plante, et ne comprennent donc pas tous les principes actifs de celle-ci (le « totum »). L’utilisation des plantes entières (ou parties de celles-ci) va donc avoir ses indications propres.

Nous allons donc aujourd’hui nous intéresser à un phénomène peu fréquent, sans conséquences néfastes et assez marginal dans nos sociétés modernes: le stress (là, j’essaie de faire une présentation non stressante du stress…)

  1. PHYSIOPATHOLOGIE

Le stress est la réaction d’adaptation  de l’organisme à des facteurs d’agression, physiologiques ou psychologiques (Dr Hans Selye), auquel celui-ci réagit par un syndrome général d’adaptation (SGA).

Ce SGA comprend 3 phases:

  • phase 1 ou d’alarme: mobilisation des ressources face à une agression

libération de catécholamines (adrénaline, noradréaline) et d’hormones stéroïdiennes (gluco et minéralocorticoïdes)

Il en résulte des réactions physiologiques connues: tachycardie, hypertension, éveil, rougeur du visage…

  • phase 2 ou de résistance: l’aggression se prolonge.

va concerner principalement l’axe corticotrope

Il en résulte une hyperglycémie prolongée, puis une relative immuno-dépression secondaire

  • phase 3 ou d’épuisement: les capacités d’adaptation s’effondrent

Apparaît alors un état général d’épuisement, de fragilité émotionnelle et immunitaire

Schéma récapitulatif:

stress cortisol

Une plante dite adaptogène va donc avoir pour but d’augmenter la résistance de l’organisme à ces agressions, tout en l’aidant à retrouver un état d’équilibre.

Son rôle est donc principalement préventif.

A noter qu’il n’existe pas, en pharmacologie conventionnelle, de molécules se prévalant d’un tel effet.

Bon, trêve de billevesées. Tout ça est bien joli…..mais est-ce que ça marche?

     2.   PLANTES DISPONIBLES

Toujours dans la même optique de présenter un visage rigoureux de la phyto-aromathérapie, nous  allons nous concentrer sur les plantes dont l’efficacité a été prouvée via des études scientifiques.

Petite différence néanmoins ici: le stress étant un phénomène principalement subjectif (même s’il peut être objectivé via des mesures hormonales sanguines comme on l’a vu) nous allons nous concentrer sur les études cliniques, c’est à dire menées sur de vrais gens, et non sur les études pharmacologiques ou sur modèles animaux. En effet, le stress étant un phénomène complexe et multifactoriel, il semble moins pertinent d’apprendre que telle plante a un effet hyperpolarisant sur les neurones GABA, ou bien que telle autre diminue le pic de cortisol chez la souris à 8h du matin, que de savoir si, dans la vraie vie, un groupe de patient traité va mieux réagir face à des situations stressantes qu’un autre (comme devoir écouter un concert de Maître Gims, par exemple)

Les principes actifs que l’on va retrouver dans ces plantes vont être de certaines familles bien définies:

des triterpènes: de structure chimique rappelant les stéroïdes, on va retrouver chez eux une partie de leurs effets

des polysaccharides: ont la capacité d’activer certaines cellules immunitaires, notamment de l’intestin

des polyphénols: possède des effets anti-oxydant

I. Le Ginseng, Panax ginseng

photo ginseng

         Tode. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 1999.

Cette étude s’est intéressée à la période de périménopause, phase s’accompagnant de troubles physio-psychologiques variés et souvent désagréables pouvant interférer négativement avec la qualité de vie des patientes.

Méthodologie:

1- 20 femmes ont été inclues dans l’étude, 8 sans syndrome climatérique (SC: sueurs, bouffées de chaleur…) et 12 avec. Des prélèvements hormonaux ont été réalisés le matin durant la durée de l’étude: ACTH, DHEA, cortisol (mais ce n’est pas le propos ici)

2- Les patientes ont été interrogées par auto-questionnaire, sur le plan médical (CMI, Cornell Médical Index) et sur le plan de leur anxiété (STAI).

3- un traitement par ginseng fut instauré à la dose de 6g/j pendant 30 jours.

4- les mêmes auto-questionnaires furent réalisés (CMI et STAI)

Résultats:

Une différence significative a été montrée entre les deux groupes de patientes (avec et sans SC), avant traitement concernant le STAI. Il en découle que les patientes avec SC ont des niveaux d’anxiété supérieurs à celles qui ne le présente pas.

ginseng cs

Après traitement par ginseng, il n’y a plus de différence entre les niveaux d’anxiété des patientes avec et sans SC. D’autre part, chez les femmes avec SC, l’étude montre une différence significative dans les scores d’anxiété post-traitement.

ginseng table 2

Il est a noter toutefois que cette étude a quelques limites du fait de sa méthodologie, qui n’a pas vraiment fait son maximum pour limiter tout risque de biais (ils ne se sont pas trop foulés, quoi)

Il va donc falloir retourner chercher dans le jardin…

La Rhodiole, Rhodiola rosea L.

photo rhodiola

         Olsson et al.,Planta Med, 2009 

1- Methodologie

Dans cette étude, 60 patients de 20-55 ans furent inclus. Les sujets devaient être sous le coup d’une fatigue inhabituelle amputant leur qualité de vie depuis plus de 2 semaines liée à un facteur stressant identifié évoluant depuis plus de 6 mois. Les sujets étaient évalués selon le « Pine’s burnout scale ». Toute maladie chronique ou consommation de drogue était un facteur d’exclusion.

Les sujets furent répartis en 2 groupes aléatoires et prirent soit un extrait de Rhodiole (4cp de 144mg) soit un  placebo. A J1 et J28, un test de performance cérébrale et physique, ainsi qu’un test de recherche de syndrome dépressif (MADRS) fut réalisé et l’administration des comprimés alla de J2 à J28.

2-Résultats

rhodiole table 1

rhodiole table 2

Globalement, on note une amélioration des résultats aux tests dans les 2 groupes, faisant supposer un effet placebo général. Cependant, une différence significative fut néanmoins notée concernant les scores de l’échelle du burnout et le test de performance cérébrale.

Enfin, de façon plus anecdotique, il a été noté une différence dans les dosages de cortisol matinaux qui reviennent plus bas chez le groupe traité (B):

Capture d’écran 2016-06-02 à 22.04.28

Tout cela est donc bien intéressant…mais pas transcendant non plus.

         Darbinyan. Phytomedicine, 2010. 

Methodologie:

Dans cette étude, également randomisée, contrôlée et en double aveugle, les auteurs se sont intéressés à la fatigue non-spécifique liée au travail nocturne. La dose administrée était de 170mg/j. Pour évaluer cette fatigue, une série de 5 tests furent réalisés, synthétisée par un « indice de fatigue » à J1 et tous les 15j, calculé comme suit: (score au test avant le travail de nuit/score aux tests après le travail de nuit)x100. Ainsi, plus le score post-nuit est éloigné du score pré-nuit, plus l’index monte. De la même façon, plus les deux scores sont proches, plus l’index se rapproche de 100. L’étude a concerné 56 personnes et fut séparée en 4 périodes:

       I   test avant administration des comprimés

       II   test après 15j de traitement

       III   test après 15j d’arrêt du traitement

       IV   test après 15j de reprise du traitement et inversion des groupes

Résultats:

rhodiole 3

Les auteurs mettent en évidence une amélioration des réponses au tests après la première quinzaine de traitement. Il semble, graphiquement, exister une différence entre la période  de pause de 15j et la deuxième période de traitement avec inversion des groupes, mais cette différence n’est pas significative, statistiquement parlant.

         Shetvtov, Phytomedicine, 2003.

Methodologie:

Cette étude russe, également randomisée, contrôlée et en double aveugle, s’intéresse cette fois à des cadets militaires russes face à des situations stressantes. L’étude a inclu 121 sujets, séparés en 4 groupes (41 sujets recevant 1 dose de plante, 40 sujets recevant le placebo, 20 sujets recevant 3 doses de plante, 20 sujets sans traitement). La dose d’extrait de rhodiole administrée était de 185mg.

Les tests utilisés furent de 3 ordres: tests de capacité mentale (3 tests), test de capacités physiologiques objectives et test de capacités physiologiques subjectives. Les sujets subirent alors une journée de 24h durant laquelle deux séries de tests furent effectuées:

rhodiole 3-journee

Resultats:

rhodiole 3- result

Les auteurs montrent une différence significative en terme de scores aux différents tests chez les groupes traités (2 ou 3 capsules) par rapport aux groupes non traités (placebo ou pas de traitement). En revanche, aucune différence significative n’est mise en évidence entre les deux groupes traités.

         Spasov, Phytomedicine, 2000.

Methodologie:

Dernière étude (enfin!) concernant Rhodiola. Cette étude s’est intéressée à des étudiants en période  de pré-examens, toujours de façon randomisée, contrôlée et en double aveugle. Elle a concerné 2 groupes de 20 sujets.

De la même façon, les tests visaient à évaluer les capacités de travail mental, les paramètres physiologiques objectifs ainsi que le bien être général des sujets.

La plante fut administrée sous forme d’extrait sec à la dose de 50mg pendant une période de 20 jours.

Résultats:

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Concernant les paramètres physiologiques et mentaux objectivement évaluables, on peut noter que l’étude n’a pas permis de mettre en évidence de différence entre les deux groupes. En revanche, concernant les paramètres subjectifs de « bien être général » et de fatigue, il est noté une différence significative entre le groupe traité et le groupe recevant le placebo.

Autres études

Egalement, des effets immuno-stimulants, anti-dépresseurs (inhibition de la monoamine-oxydase) et stimulants non-spécifiques on été rapportés chez le rat. Mais ne s’agissant pas d’études cliniques sur l’homme, on n’en dira donc pas plus.

NB: Il existe une autre plante connue comme adaptogène: l’Eleuthérocoque (Acanthopanax senticosus). Malheureusement, il n’y a pas d’étude clinique ayant pu confirmer cet effet empirique.  Au contraire Schaffler, dans la revue Pharmacopsychiatry en 2013, n’a pas montré d’effet bénéfice dans la gestion d’une situation stressante. Il s’agissait d’une étude randomisée en double aveugle, sur 144 patients, donc assez solide pour ne pas valider a priori les effets supposés.

      3.  CONCLUSION:

Le stress,  compagnon un peu encombrant de nos sociétés modernes, est une entité complexe mais dont les effets physiologiques et physiques sont mesurables et de plus en plus étudiés.

Face à ce problème, la médecine moderne n’a pas de réponse très efficace, celle-ci se limitant souvent à des prescriptions d’anxiolytiques et anti-dépresseurs, faisant de la France le deuxième plus gros consommateur d’anxiolytiques en Europe (134 millions de boîtes vendues en 2010). Ces traitements, parfois nécessaires, souvent sur-consommés, amènent avec eux leurs propres problèmes (énorme iatrogénie dans les hôpitaux chez les personnes agées, facteur de risque probable de démence type Alzheimer, addiction …).

La phytothérapie, avec son expérience millénaire, propose quelques plantes aux vertus supposées aider l’organisme à lutter contre ces facteurs stressants. Les études présentées, concernant le Ginseng mais surtout la Rhodiole, confirment ce pré-supposé empirique. Ces travaux, par rapport à la majorité de ceux réalisés en photo-aromathérapie, sont des études cliniques, réalisées de façon contrôlée et en double aveugle, ce qui en fait des arguments sérieux pour aller dans le sens d’une efficacité de ces plantes. A contrario, on note que les résultats les plus significatifs concernent surtout les impressions subjectives, plutôt que les paramètres objectivement évaluables.

Ceci ne devrait pas trop limiter pour autant l’intérêt pour ces plantes, chacun ayant pu, à un moment ou à un autre, réaliser que le stress lui-même est également un phénomène principalement subjectif, indépendamment de toute mesure physiologique ou hormonale.

HE de cannelle et d’origan, stars de l’aromathérapie anti-bactérienne

Jean-Paul Rouve, Benoît Poelvoorde

Parmi les centaines d’huiles essentielles disponibles, de nombreuses plantes ont montré des effets anti-infectieux plus ou moins marqués, initialement de façon empirique, puis qui ont été secondairement confirmés par les recherches scientifiques réalisées. Dans ce lot, il existe quelques huiles particulièrement intéressantes, du fait de leur pouvoir anti-infectieux large (bactéries, champignons) et marqué. Certaines, de plus, sont remarquables de par l’association de propriétés thérapeutiques marquées liées à une très bonne tolérance, notamment cutanée (cas de l’HE d’arbre à thé ou de géranium, par exemple)

Le but de cet article n’est pas de passer en revue toutes les HE actives contre les germes majeurs, ce qui serait probablement contre-productif dans la recherche de pragmatisme qui est la notre. Alors,   de la même façon que Bernard Frederic ne veut que le meilleur des bernadettes, nous allons nous concentrer sur le duo gagnant de l’aromathérapie anti-bactérienne.

Et à ce petit jeu, ce sont les huiles essentielles de Cannelle de Chine et d’Origan vulgaire qui décrochent la timbale. Chapeau les filles !

1. COMPOSITION

Comme déjà vu dans l’article autopsie d’une huile essentielle, l’on sait que l’activité d’une HE dépend des composés actifs contenus dans la plante, de leur nature, de leur teneur et des associations entre différents composés, pourvoyeuses de synergies d’action.

Si vous avez suivi (je dis ça pour les deux du premier rang), vous devriez donc vous douter que ces deux  huiles vont contenir les classes de composés les plus actifs, à savoir…..les phénols et les aldéhydes.

C’était trop facile. Je sais.

Voici la chromatographie en phase gazeuse de l’HE de Cannelle de Chine:

chromato cannalle

Le cinnamaldehyde est un composé « à part », quasi-spécifique à la cannelle.

Voici la chromatographie en phase gazeuse de l’HE d’Origan vulgaire:Capture d’écran 2016-05-22 à 21.41.48 - copie

Ici par contre on retrouve des phénols déjà rencontrés ailleurs, comme le thymol (HE de thym CT thymol) et le carvacrol (HE de sarriette des montagnes). Ces deux HE sont également sur le podium (sans jeu de mot..) en terme d’activité d’anti-infectieuse, bien qu’en retrait.

2 – ACTIVITES ANTI INFECTIEUSES

Voici une première étude, publiée en 2007. Elle ne concerne pas strictement le monde médical mais plutôt agricole.  Il s’agissait de tester des atmosphères antiseptiques. Elle est néanmoins intéressante car elle vise 3 des 5 HE à phénol et de nombreux germes (la sarriette, autre HE à phénol, a été on ne peut mieux étudiée par le Pr Pellecuer et l’HE de girofle n’est pas la plus intéressante par ses propriété anti-bactériennes)

atmo cannelle origan

Les résultats montrent que la cannelle (cinnamon) et l’origan sont plus efficaces que le thym. Dans cette étude, l’HE la plus efficace était celle d’origan. L’HE de cannelle n’avait pas la concentration suffisante pour être efficace sur le pseudomonas, qui reste un des germes les plus difficiles à traiter en clinique humaine.

On retiendra également que tous les germes testés ont été sensibles à l’HE d’origan.

Nicole L. Kavanaugh, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, USA

Heyyyy une étude du MIT sur les huiles essentielles ! Impossible de couper ça. Cette étude va plus loin que la précédente, pour s’intéresser à un phénomène particulier présent chez certains germes: la sécrétion de biofilm. Le biofilm, c’est un peu comme une enveloppe qui va protéger la bactérie de l’action des antibiotiques, en empêchant ceux ci de rentrer dans la cellule pour être actifs. Et donc, en toute logique, les germes sécréteurs de bioflim font partie de ceux posant le plus de problèmes thérapeutiques. Ici, l’étude s’intéresse au staphylocoque doré et au bacille pyocyanique. L’étude précédente a montré que les HE de cannelle et d’origan étaient actives sur des germes sans biofilms. Cette étude-là cherche à savoir si l’HE de cannelle peut être active à travers le biofilm.

Je vous fais cadeau de la méthodologie expérimentale, c’est assez coton (c’est le MIT quand même !)

Résultats:

Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique)

photo biofilm

Bon, l’image seule n’est pas très parlante il faut le reconnaitre. A gauche, ce sont les bacilles pyocyaniques sans biofilm (planktonic), et à droite ceux avec. Si le germe pousse, une fluorescence verte apparaît. On voit donc que l’HE de cannelle à 0,2% permet d’éliminer les germes malgré le biofilm. En revanche, la même HE à 0,1% ne le permet pas. En comparaison un antibiotique, la colistine, est testé. A 3 mcg/mL, celui-ci n’est pas efficace sur le germe avec biofilm.

Avec une autre méthodologie (méthode de diffusion en disque), l’étude cherche à savoir si les mêmes résultats peuvent être retrouvés:

disques biofilm

Là encore, on voit que l’HE de cannelle (cassia) est efficace de façon équivalente sur les germes avec (gris clair) ou sans (gris foncé) biofilm. Là encore également, une comparaison est faite avec des antibiotiques couramment utilisés dans le traitement des infections à bacille pyocyanique: on voit alors que ni la colistine ni la gentamycine ne sont capables de traverser le biofilm. Seule l’ofloxacine (OFLOCET) fait aussi bien que l’HE de cannelle.

NB: on note également que les autres huiles testées (thym, arbre à thé, girofle..) ne sont pas efficaces sur le germe. On peut néanmoins noter que le thym, bien que non efficace sur le germe en lui même, est efficace sur le biofilm. Prémisse d’une future association prometteuse thym-antibiotique?

Staphylocoque doré, résistant à la méticilline (SARM)

Avec le même protocole (diffusion en disques), l’étude s’intéresse cette fois au staphylocoque doré.

Capture d’écran 2016-05-22 à 22.45.49 - copie

Là encore, l’étude montre que l’HE de cannelle est efficace de façon quasi équivalente, que le germe sécrète ou non un biofilm.

NB: on peut noter que cette fois, d’autres huiles sont également efficaces, comme le girofle ou le thym. En revanche, l’arbre à thé ne l’est pas, ce qui est un peu discordant avec d’autres études.

3- MODE D’ACTION

Comme ce n’est pas souvent le cas, certains auteurs ce sont intéressés au mode d’action de ces deux huiles. Les résultats étant équivalents pour la cannelle comme pour l’origan; cette étude présente les résultats concernant la cannelle.

Bouhdid, Journal of applied microbiology, 2010.

L’auteur s’est intéressé aux mêmes germes, à savoir bacille pyocyanique et staphylocoque doré. Il a montré que mis en  solution d’HE à 0,125%, les germes présentaient une fuite de potassium intracellulaire ainsi qu’une importante augmentation de la perméabilité cellulaire. Ces résultats laissent à penser que l’HE agit en détruisant directement la paroi cellulaire du germe.

Pour aller plus loin, il a ensuite étudié les germes au microscope électronique:

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La photo a montre le germe non traité. Sur les photos b, c et d on voit que le matériel intracellulaire du germe est coagulé, surtout près de la membrane. On voit également du matériel intracellulaire en dehors de la cellule.

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Même chose pour le spahylocoque: matériel cellulaire coagulé et membrane cellulaire en vrac.

Ceci confirme donc, pour ces deux huiles en tout cas (mais l’on peut l’extrapoler aux autres huiles à phénol sans prendre trop de risques) que le mode d’action est une attaque directe de la paroi cellulaire du germe.

4- CONCLUSION:

Alors, cannelle-origan pour tout le monde, les prothèses infectées en orthopédie, les infections pulmonaires en réa, les brûlés ?

Bien sur que non. Encore une fois, il faut être prudent. Ces études montre que les HE de cannelle et d’origan sont les plus efficaces des huiles essentielles dans la lutte anti-bactérienne. Néanmoins, il faut bien se rappeler que ses résultats sont le fruit d’études en laboratoire, dans de petites boîtes en plastique sur des germes poussant sur de la gélose. Bref, très loin des conditions in vivo. Comment se distribuent ces huiles dans le sang, comment sont elles métabolisées, quelle est la dose toxique? Toutes ces questions restent en suspend (sauf si vous avez lu les articles précédents, où il y a quelques bribes de réponse  )

Néanmoins, ces études sont très encourageantes, et devraient pousser plus avant la recherche dans ce domaine.

Enfin, il ne faut pas oublier que les huiles à phénol sont caustiques, et qu’elles ne doivent pas être utilisées sur la peau, ni en diffusion ou aérosols.

La sarriette des montagnes. Thèse du Pr Pellecuer, Montpellier

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Dans cette article, je vous présente le superbe travail effectué par le Pr Jacques Pellecuer dans le cadre de sa thèse de pharmacie. Il s’agit d’un des travaux de recherche français les plus complets effectué en phyto-aromathérapie sur une plante médicinale, soutenue à Montpellier en juillet 1973 (ce qui donne une idée du dynamisme de la recherche française dans ce domaine…)

Trouver un exemplaire original de cette thèse sur internet fut une belle surprise.

Cette étude sur saturera montana s’articule en quatre parties:

1-étude botanique

2-étude biochimique

3-étude pharmacologique

4-étude économique

Les éléments présentés vont concerner les parties 2 et 3.

La sarriette des montagnes est une plante essentiellement de climat méditerranéen.

  1. ETUDE BIOCHIMIQUE

Pour cette étude ont été réalisées des extractions d’huile essentielle de satureja montana à la vapeur d’eau suivies de chromatographie en phase gazeuse à différents moments du cycle végétatif de la plante.

cycle

On peut noter que si l’on se concentre sur l’un des  principes actifs majoritaires, le carvacrol, on remarque que le taux de celui-ci dans l’HE varie fortement en fonction du cycle végétatif de la plante, de 14 à 61%.

II. ETUDE PHARMACOLOGIQUE

Etude in vitro

Pour cette partie, l’activité anti-infectieuse de S montana a été testée via la réalisation d’aromatogrammes déjà présentés. Pour connaître la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) d’huile essentielle nécessaire à inhiber la pousse du germe, celle-ci a été émulsionnée puis diluée dans la gélose servant de support à la pousse bactérienne.

Les résultats montrent une activité anti-infectieuse large sur les germes cutanés, digestifs ou pulmonaires:

cycle 1

Les CMI observées, faibles, sont comparables avec celles d’autres études mais nous aurons l’occasion d’y revenir.

Par la suite, une étude comparative est réalisée entre l’HE de S montana et celle d’autres plantes du même type. La plus intéressante concerne l’étude comparative avec  T vulgaris (thym), car contenant elle aussi un phénol déjà vu, le thymol:

thymol

Les résultats tendent à faire penser que le carvacrol, phénol majoritaire de S montana, a des propriétés anti-infectieuses supérieures au thymol de T vulgaris, ce qui a été confirmé par la suite.

Enfin, est présenté une étude sur les propriétés antifongiques de S montana sur divers champignons, montrant là aussi une activité anti-infectieuse large et puissante (néanmoins surpassée par d’autres HE):

fongi

Etude toxicologique et de tolérance

L’auteur réalise une étude toxicologique afin de trouver la DL50 de l’HE ( dose toxique létale à 50%), qu’il détermine à 2,64 ml/kg chez la souris (soit environ 90 gouttes/kg).

Pour étudier la tolérance de S montana, des tests d’application ont été réalisés sur des lapins, avec application d’une pommade associant vaseline+HE à la concentration de 5% (5ml pour 100g de pommade) tous les jours pendant 5 jours. Chez 1 animal sur 5, une réaction irritative locale a été constatée, résolutive en 48h à l’arrêt du traitement.

Etude clinique

Il s’agit principalement de case-reports, c’est à dire de compte-rendus d’utilisation de l’HE dans des cas individuels de patients, ce qui ne constitue pas une étude clinique dans le sens où on l’entend actuellement. Néanmoins, ces études de cas gardent un intérêt, même limité. Dans les cas décrit, la pommade a 5% déjà citée a été utilisée.

Sur les lésions de type ulcère, il a été nécessaire d’arrêter les applications au bout de quelques jours du fait d’intolérance cutanée.

Sur les lésions de type plaie infectée, il a également été nécessaire d’arrêter les applications au bout de quelques jours du fait d’intolérance cutanée.

Sur les lésions de type acné, la pommade a pu être appliquée durant 8 à 10j avec une bonne tolérance cutanée, mais sans amélioration notable des lésions.

Sur les lésions de type mycose et dermatose infectée, les applications ont permis une nette amélioration des signes, voire une guérison, en 2 à 5 jours.

III. CONCLUSION

Il s’agit d’un très important travail réalisé à Montpellier sur une plante caractéristique de  la région. Les chromatographie ont pu mettre en évidence que le composé majoritaire était un phénol, le carvacrol, dont le taux variait fortement en fonction du cycle végétatif de la plante. Ceci est plutôt logique en soi, mais permet de comprendre que même  en choisissant une HE d’un chémotype précis de plante (ex: eucalyptus globulus, thym ct thymol), on ne peut jamais vraiment savoir ce qui compose l’huile essentielle que l’on s’administre. C’est pourquoi il est recommandé de toujours acheter des HE ayant bénéficié d’une chromatographie des lots vendus. On est ainsi assuré de la composition biochimique de l’huile que l’on souhaite utiliser.

Pour poursuivre dans cette idée, on peut ajouter qu’il est fondamental de ne pas se méprendre sur le chémotype de l’HE achetée, car il peut s’avérer décevant sur le plan des résultats, voire dangereux pour sa santé de confondre une HE avec une autre (ex: camomille romaine et camomille bleue, sauge sclarée et sauge officinale…).

L’étude pharmacologique, permet de réaliser que S montana a une activité anti-infectieuse large, principalement due à la présence de carvacrol mais également de p-cymène, les deux composés agissant en synergie ( l’utilisation de l’HE totale au meilleur moment du cycle végétatif étant plus efficace que l’utilisation du carvacrol pur). D’autres études sont venues par la suite confirmer que le carvacrol était l’un des principes actifs anti-infectieux les plus efficaces en phyto-aromathérapie.

L’étude toxicologique permet de constater que la dose létale de l’HE est élevée (chez la souris), ce qui entraine une marge thérapeutique importante.

L’étude de tolérance montre des résultats également confirmés par d’autres études, mais également par l’utilisation des HE à phénol au quotidien: la dermocausticité de ces huiles rend difficile l’utilisation de celles ci par d’autres voies que la voie orale, et l’on a pu constater qu’une intolérance cutanée pouvait apparaitre même pour de faibles dilutions (5%). C’est pourquoi il est préférable, pour une application cutanée, de se limiter aux HE à terpènes, celle ci étant bien mieux tolérées tout en ayant montré des capacités anti-infectieuses intéressantes (arbre à thé, niaouli..).

Enfin l’étude clinique, tout en rappelant les problèmes de tolérance déjà cités,  montre une activité de l’HE sur les problèmes de dermatoses infectées, ce qui est assez logique au vu de la grande sensibilité des germes cutanés à ses principes actifs (staphylocoques, streptocoques)

Voilà pour cette présentation de S montana par le Pr Pellecuer. D’autres articles sur quelques HE choisies suivront, car parmi les centaines d’HE existantes, certaines ont eu la chance de piquer l’intérêt de plusieurs équipes de recherche, permettant d’obtenir une bibliographie comparativement très fournie sur leurs effets.

Distribution des huiles essentielles: on vide les stocks !

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I. INTRODUCTION

Une fois la première phase de l’étude pharmacocinétique réalisée (l’absorption, ou passage de l’HE de l’extérieur de l’organisme vers le sang), il convient de s’intéresser à la façon dont celle-ci va se répartir dans les différentes parties de l’organisme du patient: on parle alors de phase de distribution.

Cette partie de l’étude est très importante, pour plusieurs raisons:

  • le but de l’administration d’une HE n’est pas de la faire passer dans le sang, mais bien dans les organes-cibles sur lesquels on souhaite agir (cerveau, sinus, poumon…). Encore plus que les taux sanguins, les taux tissulaires dans ces organes sont donc importants à connaître.
  • les caractéristiques chimiques des composés des HE (petite taille, grande liposolubilité) font penser qu’ils vont plutôt avoir tendance à quitter le sang (aqueux) pour se localiser dans les organes (faits de cellules donc de corps gras). On s’attend donc à obtenir des concentrations tissulaires bien supérieures aux concentrations sanguines.
  • le plus souvent, les traitement à base d’HE ont pour vocation d’être administrés durant plusieurs jours (exception faite des traitement de pathologies infectieuses aiguës). Hors, cette capacité prédite à rapidement passer dans les organes, en cas d’administrations répétées, devrait logiquement entrainer une accumulation des principes actifs, qui pourraient alors atteindre des doses toxiques pour l’organisme, effet alors inverse du but recherché. L’étude de l’évolution des taux tissulaires en cas d’administration répétée d’HE est donc particulièrement intéressant.

 

II. SCHEMA GENERAL

Le schéma général de la circulation d’un composé dans l’organisme peut se faire comme suit:

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Comme déjà noté lors de l’article sur l’absorption, lors d’une prise orale d’un composé celui-ci va passer dans la circulation digestive puis par le foie avant de se retrouver dans la circulation générale, ce qui aura pour effet d’entrainer un effet de premier passage hépatique plus ou moins important, où les principes actifs peuvent commencer à être dégradés avant d’avoir atteint l’organe-cible voulu.

De même, comme pour l’absorption, trouver une étude de pharmacocinétique sur cette question se révèle presqu’aussi difficile que de trouver un mot de plus de trois syllabes dans la discographie de Maitre Gims, ce qui n’est pas une raison suffisante de désespérer pour autant (en ce qui concerne les HE, en tout cas). L’étendue du flou entourant cette question peut être approché par la lecture d’une thèse de l’école vétérinaire de Toulouse soutenue en 2001 sur la toxicité des huiles essentielles (Dr Couderc): « il n’y a pas d’éléments sur la distribution des huiles essentielles dans l’organisme». Et paf.

Essayons tout de même…

III. LES ETUDES

Distribution du linalol chez le rat

Méthodologie.

Le linalol est un alcool terpénique déjà vu, présent dans de nombreuses HE. Nölder et al. en 2011 et 2013, ont publié deux études de pharmacocinétique après prise orale unique et prises orales répétées de silexan, un remède de phytothérapie contenant environ 80% d’un mélange de linalol et linalyl acétate. La dose administrée fut de 100mg/kg, soit en prise unique soit en prise quotidienne pendant une durée de 14j.

Résultats.

Les résultats sont résumés dans le tableau suivant:

Capture d’écran 2015-10-15 à 13.00.07

On note que les pic de concentration sanguine sont obtenus là encore de façon rapide, en 15mn environ, mais également dans les organes étudiés (cerveau, foie, rein). Comme l’on pouvait s’y attendre, les concentrations dans lesdits organes se relèvent être bien plus élevées que les concentrations plasmatiques (2,1 fois pour le cerveau, 8,7 fois pour le rein et près de 30 fois le taux sanguin pour le foie). Ce taux hépatique bien plus élevé que dans les autres organes, s’explique probablement par le fait que le foie est un passage obligé du composé après prise orale. Enfin, le taux retrouvé dans les graisses correspond à 27 fois le taux sanguin.

Après prises répétées durant 14j on constate, de façon relativement étonnante, que les taux organiques se trouvent peu modifiés, ce qui indique que les processus de métabolisation du composé sont efficaces et non saturés par les prises répétées. En revanche, les taux dans les graisses ont été augmentées d’environ un facteur 2.

Accumulation de l’a-pinene chez la souris

L’alpha-pinène est un terpène très présent dans les HE à destinée pulmonaire ou ORL (pin sylvestre et maritime, …) Salou et al. ont publié une étude en 2013 observant l’accumulation du composé après inhalations répétées de 90mn pendant 1, 3 ou 5 jours. Un groupe test inhalait quand à lui de la vapeur d’eau. Un test censé évaluer l’anxiété des animaux (EPM) était réalisé dans les deux groupes.

Résultats.

Capture d’écran 2015-10-15 à 09.46.55

Si l’on s’interesse aux colonnes noires (taux mesurés avant le test anxiogène ou EPM), on constate que les taux varient dans un intervalle assez serré (de 80-100 mcg/g dans le cerveau, 70-80 mcg/g dans le foie) que ce soit pour une inhalation unique ou répétée durant 5 jours, ce qui ne va pas non plus dans le sens d’une accumulation du composé dans les tissus.   Si l’on met ces taux en parallèle avec ceux observés dans une autre étude sur l’absorption du 1,8 cinéole, déjà vue, on constate que les taux organiques sont plus élevés d’un facteur 100 par rapport aux taux sanguins (env 800 ng/mL, mais la comparaison ne portant pas sur le même composé il ne s’agit donc que d’une approximation à la grosse louche). Néanmoins, on peut là aussi observer une forte tendance à la distribution préférentielle dans les organes par rapport au plasma sanguin.

Les colonnes grises montrent les taux après test anxiogène. De façon intéressante, on constate que les taux sont cette fois bien plus faibles (maxi 40 mcg/g) ce qui amène à penser que le métabolisme du composé varie en fonction du stress subi par les animaux par un phénomène d’induction enzymatique.

NB: cette étude a également permis de montrer l’activité anxiolytique de l’a-pinène mais nous reviendrons là-dessus plus tard

Distribution du cinnamaldehyde (CA)

Le cinnalmaldehyde est un composé que l’on retrouve quasiment uniquement dans l’HE de cannelle (de Chine ou de Ceylan), mais ses propriétés anti-infectieuses marquées en font une des HE les plus efficaces dans ce domaine, en plus d’autres propriétés.

Dans cette étude de 1993, du CA radiomarqué fut donné à des rats de façon unique ou répétée à des doses de 5, 50 et 500mg/kg

Résultat après administration unique à 50mg/kg:

Capture d’écran 2015-10-15 à 10.55.20

Les résultats montrent que le composé se distribue principalement dans le tractus intestinal, ce qui est accord avec les résultats d’autres études après prise orale, et que la dose administrées se retrouve excrétée à 95% après 24h et à 99,8% après 72h.

Résultat après administrations répétées à 50mg/kg durant 7j:

Capture d’écran 2015-10-15 à 10.55.42

Pour toutes les doses administrées, les auteurs constatent que 0,15% de la dose se trouve encore dans le foie au bout de 24h, et 0,3% pour le reste des autres tissus, ce qui ne plaident pas non plus en faveur d’une accumulation du composé.

Dans un étude récente de 2014, Zhao et al. étudient eux aussi la distribution tissulaire du cinnamaldehyde chez le rat après dose unique de 500mg/kg (ce dosage très élevée est loin de ceux employés lors de traitement par l’HE de cannelle, qui sont plutôt aux alentours de 100-150mg/j pour 70kg).

Capture d’écran 2015-10-15 à 11.15.58

Là aussi, la distribution se fait principalement dans le tractus digestif, avec des taux obtenus allant jusqu’à 9 mcg/g dans l’estomac et l’intestin. Le pic de concentration du CA est obtenu en 6h alors que celui d’un de ces métabolites est obtenu en 2h. Au bout de 24h, 2% de la dose de CA est encore mesurable dans les mêmes tissus.

Pour trouver des taux sanguins pour une même dose administrée on va s’intéresser à une étude de 1992 de Yuan et al. qui retrouve des taux aux alentours de 1,5 mcg/mL après prise unique de 500mg/kg, soit un rapport de 1 à 6 entre les taux sanguins et tissulaires.

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Comparaison avec d’autres médicaments lipophiles utilisés en thérapeutique humaine.

Pour tenter une comparaison, on va s’intéresser à une étude de distribution de 1995  portant sur la chlorimipramine, un neuroleptique utilisé en pratique courante en psychiatrie.

Méthode

Une dose unique de 90mg/kg de chlorimipramine fut donnée à des rats et les concentrations sanguines et tissulaires ont été mesurées à intervalles réguliers jusqu’à 24h.

Résultats

Capture d’écran 2015-10-15 à 11.32.51

Dans le plasma, la concentration maximale est atteinte en 1h aux alentours de 0,16 mcg/L. Dans le foie, elle est de 14,9 mcg/g en 30mn et dans le rein de 7,6 mcg/g obtenue en 1h.

Un deuxième graphique nous montre la distribution du médicaments selon les organes:

Capture d’écran 2015-10-15 à 11.40.15

Celui-ci fait apparaître deux choses:

  • que 70% de la dose totale est distribuée dans le foie
  • qu’au bout de 24h, la grande majorité de la dose administrée observée à 1h est encore       présente dans l’organe, ce qui signale un métabolisme d’élimination lent et donc une forte propension à l’accumulation du composé.

IV. AU TOTAL: 

En cherchant un peu, on constate donc que des études sur la distribution des composés des HE existent bien, et permettent de mettre en évidence plusieurs propriétés:

  • d’une part, l’ a priori qui fait penser que la grande liposolubilité des HE va permettre d’obtenir des concentrations tissulaires élevées est vérifiée. Quel que soit le composé étudié (terpène, alcool terpénique ou aldéhyde), on constate que les taux tissulaires sont beaucoup plus élevés que les taux  sanguins, avec cependant d’importantes variations selon les composés. Cette propriété, couplée à la grande absorption des HE, permet de comprendre comment les préparations de phyto-aromathérapie peuvent avoir des effets cliniques mesurables malgré des posologies administrées bien plus basses que pour d’autres médications, notamment antibiotiques (en comparaison, la dose administrée d’un antibiotique comme l’amoxicilline est de 3 à 4g/j soit 10 à 20 fois plus élevée qu’une préparation d’HE anti-infectieuses). La connaissance des taux tissulaires est importante, car une fois connus les taux efficaces in vitro, par exemple pour l’HE de cannelle, il faut ensuite s’assurer que l’on puisse obtenir les mêmes taux dans les organes que l’on souhaite traiter, et ce sans atteindre de dose toxique pour l’organe (cette question sera traitée dans quelques temps; allons-y tranquillement).
  • d’autre part, le doute concernant le risque d’accumulation des composés dans les organes peut en grande partie être levé: en effet, les études montrent que bien que les taux organiques montent fortement après administration, ceux ci décroissent également rapidement par métabolisation pour ne plus représenter au bout de 24h qu’une très faible fraction de la dose administrée (moins de 5% pour le CA) et ce, que l’administration se fasse de façon unique ou répétée, y compris dans le cas ou la dose administrée est très élevée (500mg/kg pour le CA, très au dessus des doses utilisée en thérapeutique). De même, les études ayant analysé les taux tissulaires après plusieurs jours montrent que ceux-ci restent globalement stables.

A contrario, l’étude sur un autre composé lipophile, d’une classe thérapeutique fréquemment utilisée en psychiatrie, montre une forte tendance à l’accumulation.

Ayant quelque peu dissipé le brouillard entourant les phases d’absortion et de distribution de quelques composés d’HE, il faut maintenant nous intéresser à leur devenir dans l’organisme. Cette dernière phase de l’étude pharmacocinétique va donc concerner le métabolisme et l’excrétion des composés.

Absorption des huiles essentielles: passera, passera pas?

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L’absorption est la première étape d’une étude pharmacocinétique. Elle vise à savoir quelle proportion de la quantité de principe actif administrée se retrouve effectivement dans l’organisme du patient. Le rapport entre la quantité de principe actif administrée et celle effectivement observée dans le sang s’appelle la biodisponibilité.

Par définition, la biodisponibilité d’un produit directement injecté dans les veines est donc de 100%.

La perfusion intraveineuse d’HE étant interdite, les voies d’administration possibles sont.

1- la voie transcutanée (on applique l’HE sur la peau)

2- la nébulisation (les aérosols)

3- la voie orale

4- la voie rectale (les suppos, assez confidentiel sauf chez le petit enfant)

Dans tous les ouvrages traitant de phyto-aromathérapie, l’absorption des principes actifs est dite « rapide et complète »  ce qui, pour des mélanges contenant parfois plusieurs dizaines de composés de formules biochimiques très différentes, est un raccourci probablement vrai dans sa globalité mais un peu léger sur le plan pharmacologique.

Une recherche Pubmed ( base de données de bibliographie médicale) sur les mots-clés « huiles essentielles + biodisponibilité » est, comme prévu, assez décevante. Néanmoins, quelques données peuvent être exploitées.

I. Biodisponibilité du thymol chez l’homme.

Il s’agit d’une étude de Kohlert et al., publiée dans Journal of Clinical Pharmacology en 2002. Cette étude est intéressante car elle s’intéresse à un phénol, le thymol. Hors, les dérivés du phénol font partie des composés les plus efficaces des HE, mais aussi des plus dermocaustiques, limitant quasiment leur emploi à la prise orale.

Méthode:

Un extrait de thym sec (correspondant à 1.08mg de thymol) est donné à 12 volontaires sains et des prélèvements sanguins sont réalisés à intervalles réguliers pendant 72h.

Résultats:

Il est à noter que le thymol en lui-même n’a pas été détecté dans le plasma, mais seulement un de ses métabolites, le sulfate de thymol. L’évolution des concentrations est reproduite sur le diagramme suivant:

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La concentration sanguine maximale après la prise d’un 1 mg de thymol a été de 93 ng/mL en moyenne, le temps d’obtention du pic de concentration de 2 heures et la demie-vie de 10,2 heures.

II.Absorption du linalol chez le rat

Le linalol est un alcool terpénique aux effets pharmacologiques prouvés, et présent dans de nombreuses HE (bois de hô, lavande, laurier noble, petitgrain…)

Cette étude de Parke date de 1964 mais sa « simplicité » méthodologique rend ses résultats toujours valables.

Du linanol marqué ( possédant un carbone radioactif) a été administré chez le rat et son excrétion a été mesurée. Les résultats sont présentés dans le graphe suivant:

Capture d’écran 2015-10-03 à 00.42.10

L’important à retenir est que 80% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines ou l’air expiré des animaux, ce qui signifie que l’absortion du linalol a au moins été de 80% (on ne peut pas ajouter les 20% de radioactivité présente dans les selles si l’on veut être rigoureux car il peut effectivement s’agir d’une absorption avec excrétion dans la bile mais également d’une absence d’absorption)

III. Absorption du cinnamaldehyde chez le rat.

Avec une méthodologie identique, Sapienza et al. ont étudié en 1993 l’absorption du cinnamaldehyde, aldéhyde principal responsable des effets des HE de cannelle, chez le rat. L’équipe a administré par voie orale du cinnalmaldehyde en dose unique à des groupes de rats aux doses de 5, 50 et 500mg/kg.

Capture d’écran 2015-10-15 à 10.39.47

Les résultats montrent que  90, 88 et 84% de la dose totale administrée est excrétée au bout de 24h pour les dosages de 5, 50 et 500mg/kg respectivement. Au bout de 72h, 96 et 90% des doses à 50 et 500mg/kg ont été excrétées.

IV.Passage intradermique du terpinen-4-ol chez le rat

Le terpinen-4-ol est un terpène, principe actif majeur de plusieurs HE (arbre  à thé, marjolaine à coquilles..). La bonne tolérance de ses HE permet une application cutanée sans problème, parfois même pures. L’étude du passage dans le derme de ce composé est donc intéressant.

La technique utilisée par cette équipe (Chooluck. Planta Med, 2012 ) est assez complexe et fait appel à la microdialyse: en gros, un cathéter possédant une membrane semi-perméable est inséré dans le derme et l’on dose les produits récupérés dans le liquide circulant dans le cathéter.

Schematic_illustration_of_a_microdialysis_probe

L’HE utilisée est celle de gingembre Zingiber cassumunar qui contenait dans cette étude 48% de terpinène-4-ol et fut appliquée à 3 dosages différents (2mg/cm2, 4mg/cm2, 8mg/cm2). A titre de comparaison une goutte d’HE arbre à thé en contient environ 8mg.

Capture d’écran 2015-10-04 à 12.27.26

Il est à noter que bien que le pic de concentration dépende de la dose appliquée ( max à 10,7 mcg/mL pour 8mg/cm2), le temps d’obtention du pic de concentration et la demi-vie dans le derme sont très peu modifiés par la dose (environ 40mn pour ces deux paramètres). On note également que les concentrations dermiques relevées sont très au dessus des concentrations sanguines mesurées par d’autres voies d’administration (mais attention, on ne mesure pas la concentration au même endroit on ne peut donc pas comparer directement les résultats).

V. Absorption pulmonaire des terpènes

La nébulisation (aérosols) est une voie d’administration très commune des HE, notamment pour celles à tropisme respiratoire, qui contiennent le plus souvent des terpènes ou dérivés dans leurs principes actifs.

Une série d’études allemandes ont estimé que l’absorption de plusieurs terpènes (a-pinène, camphre, bornéol, menthol) présents dans des HE telles que l’arbre à thé, le pin, le niaouli, le raventsara, variait assez peu d’un intervalle compris entre 55 et 70% (Römmelt 1978 et 1998, Levin 1992). Cependant, il est à noter que pour les auteurs l’absorption était définie comme la différence de quantité de principe actif entre l’air inspiré et l’air expiré, ce qui est une approximation  un peu discutable du terme.

Jäger, en 1996, publia une étude sur la nébulisation de 1,8 cinéole chez le volontaire sain avec étude des concentrations sanguines. Ce composé est un terpène aux effets prouvés (nous en reparlerons) très présent dans certains HE à visée pulmonaire (eucalyptus globulus, niaouli..).

Capture d’écran 2015-10-04 à 12.56.47

Le taux maximum sanguin observé fut en moyenne de 800 ng/mL, avec cependant de grandes différences entre les sujets (taux variant de 459 à 1153 ng/mL). Le temps d’obtention du pic était là aussi très rapide (15mn en moyenne), en revanche la demi-vie variait également selon les sujets (2-5mn chez l’homme vs 7-13mn chez la femme; l’auteur mettait cette différence sur le compte de la masse grasse plus importante chez la femme -désolé-)

Au final, que retenir de tout ça?

D’une part, on peut noter que l’emploi des termes « rapide et complète » pour parler de l’absorption des HE est partiellement vrai…et donc partiellement faux. En effet, si l’absorption est effectivement rapide quelle que soit la voie d’administration, ce qui permet d’obtenir des pics de concentration sanguine précoces ( 10mn pour la voie inhalée, de 15mn à 1h pour la voie transcutanée et de 30mn à 2h pour la voie orale), en revanche aucune étude n’a rapporté de biodisponibilité de 100%. Celle-ci variant d’ailleurs fortement en fonction des études, du fait principalement du moyen utilisé pour la mesurer, il semble actuellement bien difficile  d’aboutir à des réponses fiables sur cette question. On peut cependant dire que cette absorption est intense, si l’on compare les taux sanguins obtenus en fonction de la dose administrée: pour l’amoxicilline, le pic est à 15 mcg/mL pour une prise d’1g; pour le thymol, le pic est à 0,09 mcg/mL (soit 170 fois moins) pour une prise d’1 mg (soit 1000 fois moins). Aucune conclusion ne peut toutefois être tirée à ce stade sur le plan thérapeutique. En outre, on peut noter que la concentration sanguine de principe actif décroît rapidement dans le sang, parfois aussi rapidement qu’elle est apparue. Cet effet peut avoir deux causes: soit la substance est rapidement distribuée aux autre parties du corps (graisse, organes..) soit celle-ci est rapidement métabolisée et disparaît alors de l’organisme.

D’autre part, on a pu constater que le principe actif brut n’était parfois pas détectable dans le sang (cas du thymol), car celui ci a subi après prise orale une première transformation dans le foie avant d’arriver dans la circulation sanguine (effet de premier passage hépatique) ou dans le plasma dès son arrivée dans le sang (réactions enzymatiques non spécifiques). Ce qui est dosé est alors un métabolite de la molécule initiale, celui ci pouvant avoir, ou non, un effet thérapeutique (identique, inférieur ou supérieur). Cet effet de premier passage hépatique n’existe que lors de la prise orale du médicament, puisque dans les autres cas la molécule se retrouve dans une autre circulation que la circulation digestive. Cette particularité entraine t-elle des différences en termes thérapeutiques? A notre connaissance, cette question n’a pas été étudiée.

Enfin, il ne faut pas perdre de vue que la finalité de l’administration des HE n’est pas de la faire passer dans le sang mais bien dans les organes-cibles sur lesquels ont souhaite agir (organe infecté, cerveau…), le sang n’étant donc bien souvent qu’une sorte de voie de transit entre la barrière externe de l’organisme et l’organe cible. Il conviendra donc maintenant de s’intéresser au passage sang-> organes-cibles des principes actifs, ce qui correspond à la deuxième étape de l’étude pharmacocinétique: la distribution.

Misère de la pharmacocinétique

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La pharmacocinétique est une branche de la pharmacologie qui a pour domaine d’étude le devenir d’un médicament dans l’organisme. Pour se faire, une étude pharmacocinétique sur une substance donnée se divise en quatre phases qui va répondre à quatre questions:

  1.  absorption: comment se fait la passage dans le sang de la molécule une fois avalée/perfusée/mise sur la peau?
  2.  distribution: comment va se répartir la molécule entre les différentes parties de             l’organisme? (sang, muscles, foie, reins…)
  3.  métabolisme: que fait le corps de la molécule?
  4.  excrétion: comment ressort-elle du corps?

 

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Cette étude est fondamentale avant la mise sur le marché d’un produit, puisqu’elle permet de connaître la posologie à administrer, le nombre de doses par jour, les taux sanguins attendus, les taux dans les organes…

Par exemple, voici le résultat de l’étude pharmacocinétique pour l’amoxicilline (CLAMOXYL), disponible sur la base de données des médicaments, le Vidal:

Absorption :

Prise par voie orale, l’amoxicilline est résorbée environ à 80 %. Cette résorption n’est pas influencée par les aliments.

Distribution :

Le pic sérique, 2 heures après la prise, atteint un taux de 7 à 10 µg/ml pour une prise de 500 mg et de 13 à 15 µg/ml pour une prise de 1 g. Les taux sériques augmentent avec la dose.

Chez le sujet dont les fonctions rénales sont normales, la demi-vie est de 1 heure en moyenne.

Diffusion dans la plupart des tissus et milieux biologiques : présence d’antibiotique à taux thérapeutiques, constatée dans les sécrétions bronchiques, les sinus, le liquide amniotique, la salive, l’humeur aqueuse, le LCR, les séreuses, l’oreille moyenne.

L’amoxicilline traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Taux de liaison aux protéines : 17 %.

Biotransformation :

L’amoxicilline est en partie transformée dans l’organisme en l’acide pénicilloïque correspondant. On retrouve environ 20 % de la dose administrée sous cette forme dans les urines.

Excrétion :

La partie absorbée est excrétée sous forme active :

•en grande partie dans les urines (en 6 heures environ, 70 à 80 % de la dose absorbée), 

•dans la bile (5 à 10 %).

Bon…et la misère, alors?

La misère, c’est que la phyto-aromathérapie, malgré son histoire plurimillénaire, est définitivement le parent pauvre de la pharmacocinétique, et que les données scientifiques disponibles concernant la pharmacocinétique des principes actifs des HE sont extrèmement faibles comparativement à ceux des médicaments de la pharmacopée classique.

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Dès lors, on en est tenu à des principes de prescription empiriques et il n’est pas rare de voir des posologies varier du simple au triple pour un même mélange d’huiles (de 2 à 4 gouttes, de 2 à 4 fois/j) selon les livres consultés, faute de connaître réellement la quantité de principes actifs administrés qui arrive effectivement à l’endroit que l’on souhaite traiter.

De la même façon, il existe une règle  dite « des 21 jours » qui veut l’on ne prescrive pas de médications à base de phyto-aromathéraie pendant plus de 21 jours. La raison en est que, les principes actifs des HE étant très liposolubles, on craint une accumulation de ceux ci et donc un risque toxique potentiel chez les patients. Mais, dans la réalité, il y a très peu d’études sur l’accumulation des principes actifs des HE en traitement prolongé.

Nous tâcherons donc, tout au long de la diffusion des articles dans cette catégorie, d’y voir un peut plus clair dans ce brouillard à l’aide des études déjà publiées. Les études de pharmacocinétique sur les principes actifs des HE semble être une des nécessités majeures de la recherche scientifique moderne en aromathérapie, ce afin d’obtenir des réponses fiables à des questions incontournables.

À dans quelques jours, pour un premier article sur l’absorption !

Phytothérapie et paludisme: la belle histoire du qing hao

Paludisme

Le paludisme est une maladie parasitaire transmise par le moustique anophèle. Sa répartition géographique le rend endémique dans les zones intertropicales.

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L’agent infectieux en cause est un parasite du genre Plasmodium. Les formes graves sont dues au plasmodium falciparum.

Le paludisme est la plus fréquente des parasitoses à l’échelle mondiale, la mortalité de la maladie est estimée à environ 1 million de personnes/ an, principalement des enfants de moins de 5 ans (Murray et al, Lancet, 2012)

Pour traiter cette maladie, notamment sa forme la plus grave, nous allons voir que la pharmacopée moderne fait largement appel à la phytothérapie, qui a donné deux molécules parmi les plus actives contre le plasmodium falciparum à savoir la quinine et l’artémisinine.

1 La quinine:

Jusqu’à très récemment, il s’agissait  de la molécule de référence pour le traitement des formes graves de paludisme.

La quinine est un principe actif extrait de l’écorce du quinina, arbre poussant dans la Cordillère des Andes. Ses propriétés fébrifuges étaient connues depuis le XVIIe siècle en Europe sous le nom d’Herbe des Jésuites.

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Le fils de Louis XIV a été soigné d’une forte fièvre par l’emploi de décoction d’écorce de quinina par Talbor, ce qui décida le Roi à faire publier De la guérison des fièvres par le quinquina en 1681.

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Le principe actif a été extrait en 1820 de l’écorce de quinina par deux chimistes français, Pelletier et Caventou.

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Dès lors, la quinine fut régulièrement utilisée comme traitement de base des accès palustres, puis limitée par la suite au traitement des formes graves, du fait de la toxicité cardiaque et nerveuse de la molécule.

2- L’artémisinine

L’artémisinine est le principe actif isolé d’une plante chinoise, artemisia annua ou qing hao, dont les vertus thérapeutiques sont connues depuis plus de 2000 ans.

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Laissons wikipédia nous parler de la redécouverte moderne de cette plante:

« L’histoire contemporaine de l’artémisinine commence pendant la guerre du Viêt Nam lorsque l’armée nord-vietnamienne construit tout un réseau de souterrains. Comme ces tunnels récupèrent toute l’eau de pluie, les anophèles transporteurs du paludisme s’y reproduisent dans l’eau stagnante. Le problème prit une telle ampleur, que l’armée nord-vietnamienne a perdu plus de soldats par le paludisme que par les armes. Les Nord-vietnamiens se sont alors tournés vers la Chine pour essayer de trouver une solution.

En 1967, des chercheurs militaires chinois se sont donc attelés à l’étude des remèdes traditionnels à base de plantes avec l’espoir d’en trouver un d’efficace contre la variété de paludisme endémique dans la péninsule indochinoise. Ils ont assez rapidement trouvé l’Armoise annuelle et, dans une région de Chine peu touchée par cette maladie, ils ont observé, qu’au premier symptôme de paludisme, les habitants de cette région buvaient, selon une tradition millénaire, une décoction issue de qing hao. Généralement administrée sous forme de macération, elle n’avait pas d’effet secondaire visible et semblait très efficace. »

Le principe actif fut isolé en 1972, et l’on se rendit rapidement compte de la capacité du composé à  détruire le plasmodium falciparum in vitro.

Sur le plan biochimique, l’artémisinine est une lactone sesquiterpénique.

Au début des années 1990, devant la problématique de l’apparition de résistances aux antipaludéens classiques, l’industrie pharmaceutique commence à s’intéresser à la molécule et en 2001 l’OMS déclare l’artémisinine « plus grand espoir mondial contre le paludisme ». En 2011, un dérivé semi-synthétique de l’artémisinine est mis sur le marche sous le nom d’artésunate (MALACEF)

En 2005 et 2010, deux grands essais cliniques ont prouvé que l’artésunate était plus efficace que la quinine (diminution des taux de mortalité) dans le traitement des formes graves de paludisme (SEAQUAMAT, The Lancet, 2005 et AQUAMAT, The Lancet, 2010)

En 2013, le HCSP (haut conseil de la santé publique) recommande l’artésunate en traitement de première intention des formes graves de paludisme chez l’adulte et l’enfant de moins de 15 ans.

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La découverte de l’artémisinine, puis la mise sur le marché de son dérivé semi-synthétique, l’artésunate, est un bel exemple de ce que la phytothérapie, associée à une recherche pharmacologique moderne, peut apporter en terme d’évolution thérapeutique.

Huiles Essentielles vs SARM: fight !

Le SARM (Staphylocoque Aureus Résistant à la Méticilline) est un germe « populaire », chez les patients comme chez les soignants, et ce pour plusieurs raisons:

-à la base, le staphylocoque doré est un germe très banal: commensal, il est présent chez environ 20% de la population générale, principalement au niveau du nez et de la gorge.  Pathogène, il est responsable de nombreuses infections (furoncles, panaris, otites, sinusites, intoxications alimentaires…) potentiellement graves chez les patients fragiles.

-là où les choses se compliquent, c’est que ce germe à une grande capacité de mutation, ce  qui le rend capable de développer des résistances aux antibiotiques normalement actifs contre lui, du fait de la pression de sélection de l’antibiotique sur les différentes souches de germes. Dès lors, le SARM devient un adversaire coriace des médecins infectiologues.

Dans ce cadre, il a semblé intéressant de tester la sensibilité d’un SARM à un panel d’HE connues pour leur effets anti-infectieux. Je rappelle le principe  de l’aromatogramme:

1-On prend une boite de pétri et l’on met un milieu de culture pour les germes (gélose).

2-Dessus, on place un bouillon d’une bactérie choisie (ici, le SARM)

3- Ensuite on place sur la gélose des disques imprégnés de substances dont on veut tester l’efficacité antibactérienne (ici, des huiles essentielles).

4-On place en étuve à 37° et on attend 24h.

5- Après 24h le germe a poussé (zones blanches), sauf si le produit a diffusé dans la gélose autour du disque et a empéché la croissance du germe. On mesure alors le « diamètre d’inhibition » de la substance. En gros, plus le disque est grand, plus la substance est antibactérienne.

Voila le résultat:

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Les diamètres d’inhibition mesurés sont (en mm):

  • Cannelle de ceylan feuille:   14
  •  Origan:                                        21
  • Sarriette des montagnes:     21
  • Arbre à thé:                                14
  • Thym à thymol:                        21

Les chromatographies des HE utilisées sont: (les principes actifs majoritaires sont en gras)

Cannelle de Ceylan feuille Cinnamomum zeylanicum

Phénols : eugénol (77.53%)

Esters : benzoate de benzyle (2.74%), acétate d’eugényle (2.27%), acétate de cinnamyle (2.00%)

Origan Compact Origanum Compactum

Monoterpènes : gamma-terpinène (17.03%), para-cymène (7.58%), myrcène (1.51%)

Phénols : carvacrol (42.85%), thymol (20.58%)

Sesquiterpènes : béta-caryophyllène (1.96%)

Sarriette des Montagnes  Satureja Montana

Phénols: carvacrol (45.58%), thymol (5.41%)

Monoterpènes : gamma-terpinène (15.92%), para-cymène (11.52%), alpha-terpinène (1.46%),myrcène (1.43%), alpha-pinène (0.98%),

Oxydes: 1,8-cinéole (0.39%), oxyde de caryophyllène (0.23%)

Phénols-méthyl-éther: carvacrol-méthyl-éther (1.89%)

Sesquiterpènes : béta-caryophyllène (2.78%), béta-bisobolène (10,49%)

Esters terpéniques : acétate de carvacryle (0.04%)

Arbre à Thé  Melaleuca alternifolia

Monoterpènes : gamma-terpinène (19.65%), alpha-terpinène (11.08%)

Monoterpénols : terpinèn-4-ol (39.69%)

Thym à thymol  Thymus vulgaris

Phénols  : thymol (47.78%), carvacrol (3.26%)

Monoterpénols :  linalol(4.77%)

Monoterpènes : para-cymène (16.91%), gamma-terpinène (9.40%), myrcène (1.43%)

Il est à noter que les HE les plus efficaces sur le SARM sont celles comprenant des phénols dans leur composition biochimique (comme globalement sur les autres germes).

A titre de comparaison, la société française de microbiologie a publié des recommandations 2014 concernant les conditions de détermination de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques par diffusion en gélose.

Pour le staphylocoque doré (non-SARM), les diamètres critiques pour parler de sensibilité à l’antibiotique sont (en mm):

  • Pénicilline G:            26
  • Céphalosporines:   25
  • Ofloxacine:                20
  • Ciprofloxacine:        20
  • Amikacine:                18
  • Gentamycine:          18
  • Erythromycine:       21
  • Linezolide:                19
  • Rifampicine:             26

Etonnant, non?

« Fais voir c’que t’as dans le ventre ! »: autopsie d’une huile essentielle

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Il est loin, le temps des druides ! L’époque où la phytothérapie était considérée comme une science de rebouteux plus ou moins louches, faisant boire à leurs patients, limite victimes, des mélanges d’herbes secrètes aux vertus fantasmées. Depuis les années 70, et par la voie du Dr Jean Valnet pour la France, la phyto-aromathérapie a connu une renaissance scientifique , et les huiles essentielles (HE) aux compositions autrefois mystérieuses sont maintenant bien mieux connues (ce qui ne signifie absolument pas que la connaissance de la somme des parties équivaut à la connaissance du tout).

Sur le plan biochimique, une huile essentielle est composée d’un mélange de nombreux constituants, certains étant responsables, seuls ou en association, de l’activité clinique de la plante. Les composés les plus actifs, ceux sur lesquels se concentrent les études scientifiques actuelles peuvent être divisés en plusieurs classes:

  1. LES PHENOLS:

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En chimie, le groupe des phénols comprend l’ensemble des composés chimiques aromatiques possédant une fonction hydroxyle (-OH). Le composé le plus simple de ce groupe est le phénol.

Il s’agit de la famille de composés les plus actifs, ceux présent notamment dans les HE anti-infectieuses les plus efficaces mais également les plus caustiques.

L’odeur des composés phénolés est chaude, puissante

Exemple de composés phénolés: carvacrol (Origan, Sarriette des Montagnes), thymol (Thym vulgaire), eugénol (Girofle)

Les HE à phénol ne peuvent jamais être utilisées pures, et leur dermocausticité contre-indique presque totalement toute autre voie d’administration de la voie orale.

2. LES ALDEHYDES:

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En chimie,un aldéhyde est un composé organique dont l’un des atomes de carbone primaire  de la chaîne carbonée porte un groupement carbonyle.

Si la chaine carbonée ne comporte qu’un seul atome de carbone, on a alors du formaldéhyde, ou formol.

Il y a peu d’HE dont le composé actif principal est un aldéhyde. Le cas particulier est le cinnamaldéhyde,présent dans la cannelle de Chine (écorce) ou de Ceylan (écorce)

Le cinnamaldéhyde a une odeur chaude, forte. Ses propriétés anti-infectieuses sont très intéressantes mais sa dermocausticité rend son emploi  complexe. L’HE de cannelle ne doit jamais être utilisée pure.

3. LES TERPENES et DERIVES: 

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Les terpènes sont la famille de composés la plus répandue dans les HE. Chimiquement, les terpènes sont formés un cycle pentacarboné (isoprène) qui se répète un certain nombre de fois.

En fonction du nombre n (entier) d’unités pentacarbonées ramifiées, on peut distinguer:

  • n = 2 : les monoterpènes (C10H16)
  • n = 3 : les sesquiterpènes (C15H24)
  • n = 4 : les diterpènes (C20H32)

Les composés les plus fréquemment retrouvés sont:

  • monoterpènes: α-pinène (pin maritime, pin sylvestre, romarin, eucalyptus..), β-pinène (pin sylvestre, cyprès ..), limonène (citron, orange, pin sylvestre..), gamma-terpinène (arbre à thé..)
  • sesquiterpènes: (Z)-béta-farnésène, chamazulène (camomille allemande), germacrène-D, béta-caryophyllène (ylang-ylang), zingibérène (gingembre), 

Les terpénoïdes sont des dérivés des terpènes, basé sur le même noyau isoprène ramifié plusieurs fois, auxquels ont été ajoutés d’autres groupement chimiques :

En fonction du nombre n (entier) d’unités pentacarbonées ramifiées, on peut distinguer:

  • n = 2 : les monoterpènoïdes (C10H16)
  • n = 3 : les sesquiterpènoïdes (C15H24)
  • n = 4 : les diterpènoïdes (C20H32)

Les terpinéols sont des alcools monoterpéniques (adjonction d’une fonction alcool sur le squelette hydrocarboné d’un terpène)  de formule brute C10H18O.

Les composés les plus fréquemment retrouvés sont:

  • monoterpinéols: linalol (lavande, bois de Ho, petitgrain..), terpinèn-4-ol (arbre à thé, marjolaine..), géraniol (citronnelle, géranium, palmarosa..), citronnellol (géranium..)
  • Sesquiterpénols : viridiflorol (niaouli)

Les terpénones sont des cétones terpéniques (adjonction d’une fonction cétone sur le squelette hydrocarboné d’un terpène):

Les composés les plus fréquemment retrouvés sont:

  • monoterpénone: menthone (menthe poivrée),

Les terpénals sont des aldéhydes terpéniques (adjonction d’une fonction aldéhyde sur le squelette hydrocarboné d’un terpène):

Les composés les plus fréquemment retrouvés sont:

  • monoterpénal: citronnellal (citronelle), géranial (citronnelle de Ceylan, citronnelle..)

4. LES ESTERS:

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En chimie, la fonction ester désigne un groupement caractéristique formé d’un atome lié simultanément à un atome d’oxygène par une double liaison et à un groupement alkoxy du type -O-R’.

Les composés les plus fréquemment retournés sont:

  • esters terpéniques: acétate de linalyle (lavande vraie, sauge sclarée, menthe poivrée..)
  • salicylate de methyle (gaulthérie)

Pour étudier la composition biochimique d’une HE, l’outil le plus utile   est sans conteste le chromatographe, principalement en phase gazeuse.

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La chromatographie est une technique de laboratoire permettant de séparer les composés d’un mélange selon leur nature chimique. Le principe est relativement simple:

1- on vaporise le mélange que l’on souhaite étudier (le plus souvent par chauffage)

2-le composé vaporisé va être introduit dans une colonne où se trouve une phase stationnaire, substance qui va plus ou moins interagir avec les composés du mélange en fonction de leur affinité, ce qui va les séparer.

3- en bout de colonne, on va recueillir les différents composés du mélange les uns après les autres qui pourront être identifiés puis dosés. On a alors décomposé le mélange.

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Appliquée aux huiles essentielles, cette technique va donc permettre de connaitre les composants chimiques contenus dans chaque HE. Par exemple, l’HE de Lavande vraie contient:

  • Monoterpènes : (Z)-béta-ocimène (6.97%), (E)-béta-ocimène (4.64%)
  • Monoterpénols : linalol (30.55%), terpinène-4-ol (3.35%)
  • Esters terpéniquesacétate de linalyle (26.53%)

L’aromatogramme

L’ aromatogramme est à l’huile essentielle ce que l’antibiogramme est à l’antibiotique !

En clair, il s’agit d’une technique de laboratoire qui vise à connaitre la sensibilité d’un germe pour un agent anti-infectieux donné. Dans les problématiques infectieuses médicales, une fois que le germe identifié, il convient de savoir si celui-ci a une sensibilité normale aux antibiotiques ou  bien si c’ est un germe résistant susceptible de poser des problèmes de traitement (cas du staphylocoque doré, par exemple). Pour se faire, on met  en contact le germe avec un ensemble d’antibiotiques auxquels celui-ci est normalement sensible et l’on regarde si la présence de l’antibiotique dans la boite de culture inhibe la pousse de  celui-ci. Si la pousse est inhibée, on considère le germe comme sensible, mais si le germe continue à pousser malgré la présence de l’antibio, on le considère comme résistant.

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Et bien pour l’aromatogramme, le principe est strictement le même. Voici par exemple, un aromatogramme réalisé par notre équipe avec un germe bien connu, le staphylocoque doré résistant à la méticilline (SARM), mis en contact avec certaines huiles essentielles anti-infectieuses.

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Cette méthode simple permet de rapidement se rendre compte de l’effet anti-infectieux des huiles essentielles, ainsi que de la sensibilité d’un germe donné à certaines huiles.

Obtention d’une huile essentielle

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source: union-nature.com

La méthode la plus commune pour l’obtention d’une huile essentielle est l’extraction à la vapeur d’eau. Le principe en est simple: l’eau chauffée se vaporise, puis est entraînée dans une deuxième cuve ou elle est mise en contact  avec le végétal dont on veut recueillir l’huile essentielle. La chaleur de la vapeur d’eau casse alors les cellules de la plante et les composés les plus volatils se retrouvent emportés. Ce mélange vapeur+composés volatils est alors refroidi dans un serpentin où la vapeur va se condenser en entraînant avec elle les produits volatils de la plante. Hors, ces produits étant hydrophobes, ils vont surnager sur cette eau de condensation et pourront être récupérés.

Ainsi, la partie surnageante constituera l’huile essentielle de la plante, tandis que le mélange de l’eau de condensation et de l’eau de refroidissement constituera l’hydrolat, dont la composition chimique sera donc différente de celle de l’HE du fait de la nécessaire hydrosolubilité des composés présents dans l’eau.